年（前249年），任命吕不韦为丞相，封为信侯，河南洛阳十万户作为他的食邑。
庄襄王即位三年之后死去，太子赵政继立为王，尊奉吕不韦为相邦，称他为“仲父”。秦王年纪还，太后常常和吕不韦私通。吕不韦家有奴仆万人。在那时，魏国有信陵君，楚国有春申君，赵国有平原君，齐国有孟尝君，他们都礼贤下士，结交宾客。并在这方面要争个高低上下。吕不韦认为秦国如此强大，把不如他们当成一件令人羞愧的事，所以他也招来了人学士，给他们优厚的待遇，门下食客多达三千人。
那时各诸侯国有许多才辩之士，像荀卿那班人，着书立，流行天下。吕不韦就命他的食客各自将所见所闻记下，综合在一起成为八览、六论、十二纪，共二十多万言。自己认为其中包括了天地万物古往今来的事理，所以号称《吕氏春秋》。并将之刊布在咸阳的城门，上面悬挂着一千金的赏金，遍请诸侯各国的游士宾客，若有人能增删一字，就给予一千金的奖励。
秦王政越来越大了，但太后一直*乱不止。吕不韦唯恐事情败露，灾祸降临在自己头上，就暗地寻求了一个*特别大的人作为门客，不时让演员歌舞取乐，命用他的*穿在桐木车轮上，使之转动而行，并想法让太后知道此事，以此事引诱她。太后听之后，真的想在暗中占有他。
吕不韦就进献，假装让人告发他犯下了该受宫刑的罪。吕不韦又暗中对太后：“你可以让假装受了宫刑，就可以在供职宫中的人员中得到他。”太后就偷偷地送给主持宫刑的官吏许多东西，假装处罚，拔掉了他的胡须假充宦官，这就得以侍奉太后。太后暗和他通奸，特别喜爱他。后来太后怀孕在身，恐怕别人知道，假称算卦不吉，需要换一个环境来躲避一下，就迁移到雍地的宫殿中居住。一直跟着太后，得到的赏赐非常丰厚，而太后凡事也都由决定。的仆人有数千人，希望做官而自愿成为门客的，也有上千人。
秦王政七年（前240年），庄襄王的生母夏太后去世。\00f孝王后叫华阳太后，和孝王合葬在寿陵。夏太后的儿子庄襄王葬在芷阳，所以夏太后另外单独埋葬在杜原之东，称“向东可以看到我的儿子，向西可以看到我的丈夫。在百年之后，旁边定会有个万户的城邑”。
秦王政九年（前28年），有人告发实际并不是宦官，常常和太后*乱私通，并生下两个儿子，都把他们隐藏起来，还和太后密谋“若是秦王死去，就立这儿子继位”。于是秦王命法官严查此事，把事情真相全部弄清，事情牵连到相国吕不韦。
这年九月，把家三族人众全部杀死，又杀太后所生的两个儿子，并把太后迁到雍地居住。秦王政十年（前2年）十月，免去了吕不韦的相邦职务。等到齐人茅焦劝秦王，秦王这才到雍地迎接太后，使她又回归咸阳，但把吕不韦遣出京城，前往河南的封地。
又过了一年多，各诸侯国的宾客使者络绎不绝，前来问候吕不韦。秦王恐怕他发动叛乱，就写信给吕不韦：“你对秦国有何功劳？秦国封你在河南，食邑十万户。你对秦王有什么血缘关系？而号称仲父。你与家属都一概迁到蜀地去居住！”吕不韦一想到自己已经逐渐被*迫，害怕日后被杀，就喝下酒自杀而死。[秦王所痛恨的吕不韦、都已死去，就让迁徙到蜀地的门客都回到京城。
秦王政十九年（前229年），太后去世，谥号为帝太后。与庄襄王合葬在芷阳。
太史公：吕不韦带及贵显，吕不韦封号信侯。有人告发，听到此事。秦始皇查讯左右，事情还未败露。秦王到雍地祭天，害怕大祸临头，就和亲信同党密谋，盗用太后的大印调集士兵在蕲年宫造反。秦王调动官兵攻打，失败逃走，追到好将其斩首，就把他满门抄斩。而吕不韦也由此被贬斥。孔子所的“闻”，指的正是吕不韦这样的人吧。
编辑本段历史评价在中国历史上，吕不韦论名气，比不上那些功名显赫的帝王，如秦始皇、汉武帝；也比不上一代贤相诸葛亮。在人们心目中，吕不韦是一个备受争议的人物，甚至用一两句话都很难把他清楚。但是，如果把吕不韦放到他生活的战国时代去考察，就会发现，吕不韦其实是一个对中国历史的发展有贡献的人。他的一生，有闪光点，也有阴暗面，有功，也有过。
吕不韦的功绩主要表现在：第一，立异人为嫡嗣，稳定了秦王室。异人的爷爷秦昭王是一个执政56年的老国王，父亲安国君是一个在位50多年的老太子，安国君有20多个儿子，却迟迟没有确立嫡嗣，王室的此种状况潜伏着极大的不安因素，一旦儿子们为争夺王位发生争斗，将会导致秦国内乱，甚至使秦国形势发生逆转。吕不韦通过游秦国，打通关节，动了华阳夫人并由她服了安国君，确立异人为嫡嗣。吕不韦此举虽然具有政治投机的目的，但立异人为嫡嗣稳定了秦王室，使秦王去世后王室没有发生内乱，加之吕不韦以丞相职位辅佐异人，把握朝政，使秦国在秦昭王、安国君死后没有停步，继续发展，维持了对东方六国的高压态势，加快了统一六国的步伐。从这个角度看，吕不韦对中国历史的发展是有贡献的
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